2019年度中心主要科研成果展示
发布时间：2020/6/18浏览量：3034来源：研究中心办公室
1、证实Wnt/β-catenin信号通路激活介导足细胞损伤和蛋白尿
肾小球足细胞是维持肾脏滤过功能的重要细胞，然而其损伤机制尚不明确。中心研究团队的研究发现，Wnt/β-catenin信号通路激活参与足细胞氧化应激损伤。这一发现在慢性肾脏病临床患者中进一步证实。慢性肾脏病患者的血清AOPPs（氧化应激产物）与Wnt1水平及尿蛋白排泄密切相关；足细胞特异敲除β-catenin能够明显保护足细胞足突蛋白的完整性，保护足细胞功能及显著降低蛋白尿发生。团队进一步深入研究了其信号机制，发现RAGE受体介导的NADPH氧化酶活化促进了NF-κB信号，进而诱导了Wnt/β-catenin信号通路的激活，从而导致足细胞损伤。这一研究结果为慢性肾脏病的临床防治提供了重要的干预靶标，研究结果“Wnt/β-catenin links oxidative stress to podocyte injury and proteinuria”为题发表在肾病领域知名期刊Kidney Int上。
论文信息：Wnt/β-catenin links oxidative stress to podocyte injury and proteinuria. Kidney Int. 2019. 95: 830-845
2、同型半胱氨酸(Hcy)抑制血红素加氧酶-1（HO-1）表达，促进AKI进展至CKD
大量研究显示Hcy加剧氧化应激，但是Hcy加剧氧化应激的机制并不清楚。血红素加氧酶-1（HO-1）在氧化应激状态下表达显著上调，发挥抑制氧化应激和炎症的作用。我们通过体内、体外实验证实Hcy以浓度和时间依赖模式显著抑制HO-1的表达，我们发现Hcy影响HO-1 mRNA的稳定性。通过生物信息学分析发现，HO-1 mRNA的3’非编码区有RNA-binding protein HuR的结合位点，通过EMSA等实验证实，HO-1促进HuR在HO-1 mRNA的3’非编码区的结合，从而加剧HO-1 mRNA降解，促进氧化应激。同型半胱氨酸血症(HHcy)小鼠肾脏组织HO-1的表达水平显著降低，给予HHcy小鼠HO-1激动剂CoPP延缓小鼠由缺血再灌注所致AKI进展至CKD。CKD患者Hcy水平显著高于健康人群，既往研究证实HHcy是促进CKD患者心血管并发症的独立危险因素，本研究揭示了HHcy促进肾脏损伤的机制，为临床干预CKD患者的HHcy提供理论依据。相关研究成果以“Hyperhomocysteinemia Accelerates Acute Kidney Injury to Chronic Kidney Disease Progression by Downregulating Heme Oxygenase-1 Expression”为题发表在Antioxid Redox Signal 2019 May 1;30(13):1635-1650.
论文信息：Hyperhomocysteinemia Accelerates Acute Kidney Injury to Chronic Kidney Disease Progression by Downregulating Heme Oxygenase-1 Expression. Antioxid Redox Sign. 2019; 30(13): 1635-1650.
3、发现预测肾小球肾炎活动性的新生物标志物
肾脏是严重的全身性自身免疫性疾病—系统性红斑狼疮和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎，最常累及的器官。狼疮/ANCA肾小球肾炎是威胁这些患者生命的严重并发症。缺少实时监测肾脏疾病活动性的方法是制约狼疮/ANCA肾小球肾炎防治的瓶颈问题。中心通过多中心、前瞻性临床队列研究，首次提出尿液血管紧张素原是预测狼疮/ANCA肾小球肾炎活动性的新生物标志物。该研究募集了234例患者（狼疮肾炎140例，ANCA肾炎94例），监测尿血管紧张素原（uAGT）与肾脏疾病活动性的关系。结果表明，高肾脏疾病活动性患者uAGT水平明显增高，uAGT对高肾脏疾病活动性的诊断效能显著优于现有临床指标；结合尿血管紧张素原与现有临床指标可提高对病情活动性的诊断能力。此外，uAGT水平在患者接受有效免疫抑制治疗后下降；uAGT水平在肾脏病变活动性增高时（即复发时）早于现有临床指标显著增加。相关研究结果分别于2019年5月和7月，以“Urinary angiotensinogen: an indicator of active antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis”和“Urinary angiotensinogen predicts renal disease activity in lupus nephritis.”为题在线发表于国际著名期刊Nephrol Dial Transplant 和Antioxidant Redox Signal。研究为在临床应用该生物标志物预测狼疮/ANCA肾小球肾炎活动性提供了研究依据，为精准和个体化的治疗提供了研究基础。
论文信息：
1、Urinary angiotensinogen predicts renal disease activity in lupus nephritis. Antioxid Redox Sign. 2019; 31(17): 1289-1301.
2、Urinary angiotensinogen: an indicator of active antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transpl. 2019; 34(5): 838-847.